CAR-T: La Revolución de la Inmunoterapia Celular Parte 1

El CAR-T es unode los tratamientosinmunoterápicos de vanguardia, junto con lostratamientos con anticuerpos bioespecíficos. Su mecanismo de acción sefundamenta en el sistema de “llave cerradura” que forman los antígenos (AN) con los anticuerpos(AC). Transforma a las células para que funcionen como anticuerpo de las células oncológicas que no tienenuno propio dentro del sistema inmunitario.

Se denominan CAR-T por su denominación en inglés, pero se trata de terapias de receptor quimérico de antígenos (CAR)de linfocitos T. El CAR es el que reprograma la función de los linfocitos T que hasta hoy son autólogos. Esta ingeniería comenzó a investigarse en 1988 hasta llegar al desarrollo de la actualidad.

Se destacan las siguientes partes de la estructura del CAR:

  1. Dominio de unión al antígenoo dominio de reconocimiento extracelular, quecontiene un fragmento de un anticuerpo que busca específicamente la proteína CD19 (presente en células de leucemia y linfoma).
  2. Dominio de bisagra o espaciadora,que activa a los linfocitos T.
  3. Dominio transmembrana,es quiensujeta el receptor a la célula.
  4. Componente intracelular, que contiene el dominio de activación de losCD3-zeta.
  5. Dominios de señalización de los receptores,que funcionan como coestimuladoras que varía según el CAR_T que son los quienes producen que la célula T ataque y se multiplique en el sitio objetivo.

La dosis del receptor quimérico de antígenos (CAR) para convertirse en CAR-T se realiza durante la venoclisisen función del número de células T autólogas.

Cómo se aplica el tratamiento

Se utiliza Ingeniería genética para crear células CAR-T ex vivo e in situ o in vivo.

  1. Ex vivo: Su producción implica el aislamiento de las células T de un paciente a travésde una aféresis para la producción de CAR-T. Su reprogramación se realiza fuera del ser humano, así como su expansión y luego se realiza su infusión en el torrente sanguíneo para la destrucción de las células tumorales. La reprogramación ex vivo es la modificación genética(por proceso de transducción y electro programación) del linfocito T. Esta puede ser con vectores, como un retrovirus o lentivirus ono virales, sistemas de transposón(genes capaces de moverse de un lugar a otro en el genoma)y electroporación (técnica que utiliza pulsos eléctricos de alta frecuencia)de ARNm, nano vectores de ADN no integradores y herramientas de edición genómica como CRISPR Cas-9 (tecnología de edición genética que permite modificar, eliminar o reemplazar secuencias de ADN en organismos con alta precisión, rapidez y a bajo costo).
  2. La reprogramación in vivo es la estrategia de ingeniería de células CAR-T directamente dentro del cuerpo del paciente. En este enfoque, el material genético necesario para expresar el CAR se administra directamente a las células T del paciente in vivo, lo que permite que se transformen en células CAR-T dentro del propio cuerpo. Simplifica el proceso de fabricación y evitar la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Los genes CAR se cargan en nanotransportadores (nanopartículas poliméricas y vectores virales) con herramientas de edición genética de las células T in situ en los sitios tumorales para destruir células neoplásicas. Smith et al. (2017)

Terapias aprobadas

Actualmenteexisten 6 generaciones de células CAR-T.Las terapias CAR-T aprobadas ya en la FDA y EMAson solo de indicación de uso en Oncohematología. Todos son transducciones ex vivo

Tisagenlecleucel, que también se conoce como tisa-cel: se indica en Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída post-trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad, inclusive. Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos. Linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Tisagenlecleucel tiene unvector lentiviral de tercera generación, autoinactivante y derivado del VIH-1que trasduce un gen a los linfocitos Tque expresa un CAR que es un fragmento de anticuerpo de cadena simple de origen murinoque reconoce al CD19 y que se une al dominio intracelular de señalización 4-1BB ligando proteico de transmembrana de la superfamilia del TNF (CD137) que aumenta la expansión y persistencia del Tisagenlecleucel y al CD3 zeta que es crítico para iniciar la activación de la célula T y con ésta,la actividad antitumoral. Tras la unión a las células que expresen CD19, el CAR transmite una señal que favorece proceso de destrucción y de expansión.

Axicabtagene ciloleucel, que también se conoce como axi-cel: se indica en pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y linfoma B de alto grado (LBAG) refractario o en recaída en los 12 meses después de haber completado inmunoquimioterapia de primera y linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBPM), después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.  Tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) R/R después de tres o más líneas de tratamiento sistémico.

Vector es unlentivirusderivado, generalmente, del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)que expresa unCAR. Es un fragmento variable de cadena única anti-CD19 murino unido al dominio coestimulador CD28 y al dominio de señalización CD3-zeta. Las células T CAR positivas anti-CD19 viables se expanden y se vuelven a perfundir al paciente, donde pueden reconocer y eliminar las células diana que expresan CD19.

Brexucabtagene autoleucel, que también se conoce como brexu-cel:Está aprobado para pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) refractario o en recaída después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, incluido un inhibidor de la tirosina-quinasa de Bruton o para el tratamiento de pacientes adultos de 26 años de edad y mayores con leucemia linfoblástica aguda (LLA)de precursores de células B refractaria o en recaída.

Utiliza un vector retroviral no autoinactivador (no-SIN), derivado del virus de células madre murinas, que expresa un CAR anti-CD19 que comprende un fragmento variable de cadena única (scFv) anti-CD19 murino unido al dominio coestimulador CD28 y al dominio de señalización CD3-zeta. 

Lisocabtagene maraleucel, que también se conoce como liso-cel:Está indicado en pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células B de alto grado (LGBHG), linfoma mediastínico primario de células B grandes (LMPBG) y linfoma folicular de grado 3B (L3B), que hayan recaído en los 12 meses siguientes a la finalización de la quimio inmunoterapia de primera línea o que sean refractarios a ella o en recaída o refractarios, tras dos o más líneas de terapia sistémica. También, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario tras dos o más líneas de terapia sistémica y en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario tras al menos dos líneas de terapia sistémica, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Estáformado por un vector lentiviral derivado de VIH incapaz de replicarse, para transducir ex vivo los linfocitos T del paciente. El vector inserta un gen que codifica un CAR anti-CD19 (con dominio coestimulador 4-1BB) y un receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado (EGFRt).

Idecabtagene vicleucel, que también se conoce como ide-cel: Indicado en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteosoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.

Utiliza un vector lentivirus incompetente para la replicación,de la familia Retroviridae. Introduce un gen que codifica CAR,diseñado específicamente contra el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA) denominado scFv anti-BCMA es un fragmento variable de cadena única derivado de ratón que reconoce el antígeno BCMA en las células del mieloma múltiple. También cuenta con un dominio coestimulador 4-1BB y un dominio de señalización CD3-zeta.

Citacabtegene autoleucel, que también se conoce como cilta-: Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos un tratamiento previo, incluidos un agente inmunomodulador y un inhibidor de la proteasoma, han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento y son refractarios a lenalidomida.

Contiene un vector lentiviral, de replicación incompetente y autoinactivante, derivado del VIH-1, perteneciente a la familia Retroviridae, que inserta un gen que codifica un CAR bicistrónico (expresar dos proteínas distintas a partir de un único ARNm mensajero, utilizando un promotor común)que,modificadas genéticamente, que contiene linfocitos T transducidos ex vivo.

Todos son de una sola aplicación. Los pacientes requieren linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida vía intravenosa al día durante 2 días, empezando con la primera dosis de fludarabina.

Previo a la linfodepleción debe conocerse si el CAR está disponible en el mercado.

Preventivamente se aplica difenhidramina. No se deben utilizar corticoides porque podría interferir con el CAR.

Durante el tratamiento los pacientes se someten a controlesde laboratorioque miden la cantidad de células CAR-T en sangre, la presencia de diferentes anticuerpos, los niveles de algunos tipos de células inmunes, etc.  Se realiza para evaluar la efectividad del tratamiento y revisarlos pasos a seguir.

Contraindicaciones

No hay investigación, y por ende datos disponibles para ser indicado en pacientes seropositivos para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ni menores de 18 años.

Los eventos adversos de los CAR-T más frecuentes son:

  1. Síndrome de liberación de citoquinas:Porque la multiplicación de los CAR-T libera dicha sustancia para estimular el sistema inmunológico y puede provocar: fiebre elevada y escalofríos, dificultad para respirar, náuseas, vómitos o diarrea intensos, mareo o aturdimiento, dolores de cabeza, taquicardia, fatiga,mialgia o artralgia.Para evitar efectos graves asociados a este síndrome serecomienda tener tocilizumab disponible en el hospital.
  2. Problemas del sistema nervioso, en ocasiones graves, como: Jaqueca, alteración de la conciencia, confusión o agitación, convulsiones, temblores o agitaciones, dificultades para hablar y comprender, pérdida del equilibrio.
  3. Otros eventos: Reacciones alérgicas durante la infusión, niveles anormales  bajosde minerales en la sangre (potasio, sodio o fósforo), debilidad del sistema inmunitarioaumentando el riesgo de infecciones graves, leucopenia que puede aumentar el riesgo de infecciones, cansancio y sangrado o moretones.

Bibliografía